Gebruik de informatie en diensten van de NEJM Group om u voor te bereiden om arts te worden, kennis op te doen, een zorgorganisatie te leiden en uw loopbaanontwikkeling te bevorderen.
Het is tijd om onze kijk op de gevoeligheid van de Covid-19-test te veranderen.De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de wetenschappelijke gemeenschap richten zich momenteel bijna uitsluitend op detectiegevoeligheid, die het vermogen meet van een enkele detectiemethode om virale eiwitten of RNA-moleculen te detecteren.Cruciaal is dat deze maatregel de context van het gebruik van de test negeert.Als het echter gaat om de wijdverbreide screening die de Verenigde Staten zo hard nodig hebben, is de context cruciaal.De hamvraag is niet hoe goed een molecuul kan worden gedetecteerd in een enkel monster, maar kan de infectie effectief worden gedetecteerd in de populatie door de gegeven test opnieuw te gebruiken als onderdeel van de algehele detectiestrategie?De gevoeligheid van het testplan.
Conventionele testprogramma's kunnen fungeren als een soort Covid-19-filter door momenteel geïnfecteerde mensen (inclusief asymptomatische mensen) te identificeren, te isoleren en uit te filteren.Het meten van de gevoeligheid van een testplan of filter vereist dat we de test beschouwen in de context: frequentie van gebruik, wie wordt gebruikt, wanneer het werkt tijdens het infectieproces en of het effectief is.De resultaten worden tijdig teruggestuurd om verspreiding te voorkomen.1-3
Het infectietraject van een persoon (blauwe lijn) wordt weergegeven in de context van twee surveillanceprogramma's (cirkels) met verschillende analytische gevoeligheid.Tests met een lage analytische gevoeligheid worden vaak uitgevoerd, terwijl testen met een hoge analytische gevoeligheid zeldzaam zijn.Beide testschema's kunnen de infectie detecteren (oranje cirkel), maar ondanks de lagere analytische gevoeligheid, kan alleen de hoogfrequente test deze detecteren binnen het voortplantingsvenster (schaduw), waardoor het een effectiever filterapparaat is.Het detectievenster van de polymerasekettingreactie (PCR) (groen) vóór infectiviteit is erg kort, en het overeenkomstige venster (paars) dat door PCR na infectie kan worden gedetecteerd, is erg lang.
Nadenken over de effecten van herhaald gebruik is een concept dat bekend is bij clinici en regelgevende instanties;het wordt aangeroepen wanneer we de werkzaamheid van een behandelplan meten in plaats van een enkele dosis.Met de versnelde ontwikkeling of stabilisatie van Covid-19-gevallen over de hele wereld, moeten we dringend onze aandacht verleggen van beperkte aandacht naar de analytische gevoeligheid van de test (de ondergrens van zijn vermogen om de concentratie van kleine moleculen in het monster correct te detecteren ) en de test Het programma heeft betrekking op de gevoeligheid van het opsporen van infecties (besmette personen begrijpen de mogelijkheid om op tijd besmet te raken om ze uit de populatie te filteren en verspreiding naar anderen te voorkomen).De point-of-care-test, die goedkoop genoeg is en veel kan worden gebruikt, heeft een hoge gevoeligheid voor het detecteren van infecties die tijdig worden ingegrepen zonder dat de analytische limiet van de baseline-test wordt bereikt (zie figuur).
De tests die we nodig hebben, verschillen fundamenteel van de klinische tests die momenteel worden gebruikt, en ze moeten anders worden geëvalueerd.De klinische test is bedoeld voor mensen met symptomen, vereist geen lage kosten en vereist een hoge analytische gevoeligheid.Zolang er een testmogelijkheid is, kan een definitieve klinische diagnose worden gesteld.Tests in effectieve surveillanceprogramma's om de prevalentie van respiratoire virussen in de bevolking te verminderen, moeten daarentegen snel resultaten opleveren om asymptomatische overdracht te beperken, en moeten goedkoop genoeg en gemakkelijk uit te voeren zijn om frequente tests mogelijk te maken - meerdere keren per week.De verspreiding van SARS-CoV-2 lijkt een paar dagen na blootstelling plaats te vinden, wanneer de viral load zijn hoogtepunt bereikt.4 Dit tijdstip vergroot het belang van een hoge testfrequentie, omdat testen aan het begin van infectie moet worden gebruikt om verdere verspreiding te voorkomen en het belang van het bereiken van de zeer lage moleculaire limiet van standaardtesten te verminderen.
Volgens verschillende criteria faalt de standaard klinische polymerasekettingreactietest (PCR) als deze wordt gebruikt in surveillanceprotocollen.Na verzameling moeten PCR-monsters meestal worden vervoerd naar een gecentraliseerd laboratorium dat bestaat uit experts, wat de kosten verhoogt, de frequentie verlaagt en de resultaten met één tot twee dagen kan vertragen.De kosten en moeite die nodig zijn om te testen met behulp van standaardtests, betekent dat de meeste mensen in de VS nog nooit zijn getest, en de korte doorlooptijd betekent dat zelfs als de huidige surveillancemethoden inderdaad geïnfecteerde personen kunnen identificeren, ze de infectie nog enkele dagen kunnen verspreiden.Voorheen beperkte dit de impact van quarantaine en het volgen van contacten.
De Centers for Disease Control and Prevention (CDC) schatten dat tegen juni 2020 het aantal gedetecteerde Covid-19-gevallen in de Verenigde Staten 10 keer het aantal gedetecteerde gevallen zal zijn.5 Met andere woorden, ondanks monitoring kunnen de huidige testschema's slechts een gevoeligheid van maximaal 10% detecteren en niet worden gebruikt als een Covid-filter.
Bovendien is na het overdraagbare stadium de RNA-positieve lange staart duidelijk beschreven, wat betekent dat, zo niet de meeste, veel mensen een hoge analytische gevoeligheid gebruiken om infectie te detecteren tijdens routinematige surveillance, maar ze zijn niet langer infectieus op het moment van detectie .Detectie (zie foto).2 Uit een recent onderzoek van The New York Times bleek zelfs dat in Massachusetts en New York meer dan 50% van de infecties die door middel van PCR-surveillance worden ontdekt, een PCR-cyclusdrempel hebben tussen de jaren '30 en '30., Dit geeft aan dat het aantal virale RNA's laag is.Hoewel lage aantallen een vroege of late infectie kunnen aangeven, geeft de langere duur van RNA-positieve staarten aan dat de meeste geïnfecteerde mensen na de infectieperiode zijn geïdentificeerd.Cruciaal voor de economie, het betekent ook dat, hoewel ze het stadium van infectieuze overdracht hebben gepasseerd, duizenden mensen nog steeds 10 dagen in quarantaine worden gehouden na de RNA-positieve test.
Om dit pandemische Covid-filter effectief te stoppen, moeten we het testen om een oplossing mogelijk te maken die de meeste infecties opvangt, maar nog steeds besmettelijk is.Tegenwoordig bestaan deze tests in de vorm van snelle laterale-flow-antigeentests, en snelle laterale-flowtests op basis van CRISPR-genbewerkingstechnologie staan op het punt te verschijnen.Dergelijke tests zijn erg goedkoop (<5 USD), tientallen miljoenen of meer tests kunnen elke week worden uitgevoerd en kunnen thuis worden uitgevoerd, waardoor de deur wordt geopend naar een effectieve Covid-filteroplossing.De laterale-flow-antigeentest heeft geen amplificatiestap, dus de detectielimiet is 100 of 1000 keer die van de benchmarktest, maar als het doel is om mensen te identificeren die het virus momenteel verspreiden, is dit grotendeels irrelevant.SARS-CoV-2 is een virus dat snel in het lichaam kan groeien.Wanneer het resultaat van de benchmark-PCR-test positief is, zal het virus daarom exponentieel snel groeien.Tegen die tijd kan het uren in plaats van dagen duren voordat het virus groeit en de detectiedrempel bereikt van goedkope en snelle onmiddellijke tests die momenteel beschikbaar zijn.Daarna, wanneer mensen bij beide tests positieve resultaten krijgen, kan worden verwacht dat ze besmettelijk zijn (zie afbeelding).
Wij zijn van mening dat surveillance-testprogramma's die voldoende transmissieketens kunnen afsnijden om de overdracht door de gemeenschap te verminderen, onze huidige klinische diagnostische tests moeten aanvullen in plaats van vervangen.Een fantasierijke strategie kan profiteren van deze twee tests, waarbij grootschalige, frequente, goedkope en snelle tests worden gebruikt om uitbraken te verminderen, 1-3 met behulp van een tweede snelle test voor verschillende eiwitten of met behulp van een benchmark-PCR-test om een positief resultaat te bevestigen.De bewustmakingscampagne moet ook elke vorm van negatieve testwet overbrengen die niet noodzakelijkerwijs gezondheid impliceert, om aanhoudende sociale afstand en het dragen van maskers aan te moedigen.
De Abbott BinaxNOW Emergency Use Authorization (EUA) van de FDA eind augustus is een stap in de goede richting.Het is de eerste snelle, instrumentvrije antigeentest die een EUA behaalt.Het goedkeuringsproces benadrukt de hoge gevoeligheid van de test, die kan bepalen wanneer mensen de infectie het meest waarschijnlijk verspreiden, waardoor de vereiste detectielimiet met twee ordes van grootte wordt verlaagd ten opzichte van de PCR-benchmark.Deze snelle tests moeten nu worden ontwikkeld en goedgekeurd voor thuisgebruik om een echt gemeenschapsbreed surveillanceprogramma voor SARS-CoV-2 te realiseren.
Momenteel is er geen FDA-route om de test te evalueren en goed te keuren voor gebruik in een behandelplan, niet als een enkele test, en er is geen potentieel voor de volksgezondheid om de overdracht door de gemeenschap te verminderen.Regelgevende instanties richten zich nog steeds alleen op klinische diagnostische tests, maar als hun verklaarde doel is om de prevalentie van het virus in de gemeenschap te verminderen, kunnen nieuwe indicatoren worden toegepast op evaluatietests op basis van het epidemiologische kader.In deze goedkeuringsaanpak kunnen de trade-offs tussen frequentie, detectielimiet en doorlooptijd worden geanticipeerd en adequaat geëvalueerd.1-3
Om Covid-19 te verslaan, zijn wij van mening dat de FDA, CDC, National Institutes of Health en andere instanties een gestructureerde evaluatie van tests moeten aanmoedigen in de context van geplande testprogramma's om erachter te komen welk testprogramma het beste Covid-filter kan bieden.Door vaak goedkope, eenvoudige en snelle tests te gebruiken, kan dit doel worden bereikt, zelfs als hun analytische gevoeligheid veel lager is dan die van benchmarktests.1 Zo'n regeling kan ons ook helpen de ontwikkeling van Covid te voorkomen.
Boston Harvard Chenchen School of Public Health (MJM);en Universiteit van Colorado Boulder (RP, DBL).
1. Larremore DB, Wilder B, Lester E, enz. Voor COVID-19-surveillance komt de testgevoeligheid op de tweede plaats na frequentie en doorlooptijd.8 september 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20136309v2).Voordruk.
2. Paltiel AD, Zheng A, Walensky RP.Evalueer de SARS-CoV-2-screeningstrategie om de veilige heropening van universiteitscampussen in de Verenigde Staten mogelijk te maken.JAMA CyberOpen 2020;3(7): e2016818-e2016818.
3. Chin ET, Huynh BQ, Chapman LAC, Murrill M, Basu S, Lo NC.De frequentie van routinetests voor COVID-19 in omgevingen met een hoog risico om uitbraken op de werkplek te verminderen.9 september 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.30.20087015v4).Voordruk.
4. He X, Lau EHY, Wu P, enz. Tijddynamiek van virusuitscheiding en COVID-19-transmissiecapaciteit.Nat Med 2020;26:672-675.
5. Centra voor ziektebestrijding en -preventie.Transcript van CDC's bijgewerkte telefonische briefing over COVID-19.25 juni 2020 (https://www.cdc.gov/media/releases/2020/t0625-COVID-19-update.html).
Het infectietraject van een persoon (blauwe lijn) wordt weergegeven in de context van twee surveillanceprogramma's (cirkels) met verschillende analytische gevoeligheid.Tests met een lage analytische gevoeligheid worden vaak uitgevoerd, terwijl testen met een hoge analytische gevoeligheid zeldzaam zijn.Beide testschema's kunnen de infectie detecteren (oranje cirkel), maar ondanks de lagere analytische gevoeligheid, kan alleen de hoogfrequente test deze detecteren binnen het voortplantingsvenster (schaduw), waardoor het een effectiever filterapparaat is.Het detectievenster van de polymerasekettingreactie (PCR) (groen) vóór infectiviteit is erg kort, en het overeenkomstige venster (paars) dat door PCR na infectie kan worden gedetecteerd, is erg lang.
Posttijd: 11 maart-2021